Генетика сахарного диабета 1 типа

Роль генетики в диагностике заболеваний

В настоящее время благодаря развитию молекулярных методов исследования разработано уже около 200 тестов, позволяющих выявлять наследственные предрасположенности к различным заболеваниям. Следует отметить, что исследования, направленные для выявления предрасположенности к развитию заболеваний, не ставят целью поставить диагноз, они лишь указывают на наличие генов, которые ассоциированы с заболеваниями.

Развитие молекулярно-генетических методов в современной биологии позволяет детально раскрыть патобиохимические причины появления заболеваний (врожденных, приобретенных), использовать их в диагностике и способствуют продвижению в медицинскую практику новых способов коррекции.

Генетические маркёры диабета

 
Показано, что ряд заболеваний может передаваться по наследству, а у части популяции имеются предпосылки для возникновения того или иного заболевания. Были обнаружены гены и их белковые продукты, которые отвечают за развитие таких заболеваний. В лабораторной практике иногда их называют «генетическими маркерами». Изучение таких маркёров дает возможность выделить группы различного риска развития заболеваний, и в частности, диабета. Такой подход может упростить раннюю диагностику заболевания (риск развития заболевания), до проявления основных клинических признаков.
 
При помощи генетических маркёров можно выявить группы людей с наличием риска развития диабета. Это является важным этапом диагностики диабета, поскольку в сочетании с традиционными методами (определение глюкозы, гликированного гемоглобина, гормонов, выявление аутоантител) приводит к улучшению диагностики заболевания еще до проявления выраженных клинических симптомов заболевания и помогает разработке поведения человека и принятия профилактических мер.
 
Помимо моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в определенном гене, ответственным за кодирование какого-либо белка, часть заболеваний является мультифакторными или сложно наследуемыми. Это означает, что заболевание может реализоваться в результате деятельности нескольких генов, а также в результате воздействия других причин, например, воздействия окружающей среды. К мультифакторным заболеваниям относят: сахарный диабет, остеопороз, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, злокачественные новообразования. К генетически детерминируемым состояниям можно отнести ожирение, склонность к алкоголизму.
 

БЕСЕДЫ ДИАБЕТЕ

Управление диабетом.

Диабет и генетика.

Когда кто- то впервые узнает, что у него диагностирован диабет, сразу появляется много вопросов, что можно кушать, может ли такой диагноз перейти по наследству детям и т.д.
Давайте разберемся, какова же статистика наследственности диабетом.

У кавказцев, риск развития диабетом 1 типа выше, чем у людей любой другой расы. Пока не известно, связано ли это с окружающей средой или генетически обусловлено. В настоящее время проводится ряд исследований,
с помощью которых ученые пытаются понять, какие факторы окружающей среды способны повлиять на развитие диабета 1 типа.

Известно, что гены, влияющие на функцию иммунной системы, тесно связаны с предрасположенностью к диабету 1 типа, независимо от расы. Одним из таких генов является HLA-DR. У большинства кавказцев с диабетом
1 типа имеются аллели генов 3 и (или) 4 HLA-DR гена. Аллель HLA-DR 7 влияет на развитие диабета у людей негроидной расы, тогда как аллель HLA-DR 9 играет роль в развитие диабета среди населения Японии.

Риск передачи сахарного диабета потомству.

По данным диабетической ассоциации, вероятность развития диабета у детей зависит от возраста постановки диагноза у родителя и его пола. Как правило, у мужчин с диабетом 1 типа, вероятность развития
диабета у потомства составляет 1:17.

Если женщина с диабетом рожает ребенка до 25 лет, то вероятность развития у него диабета составляет 1:25, тогда как после 25 лет уже составляет 1:100.
Если диабет диагностирован до 11 летнего возраста, то шансы развития диабета у ваших детей, к сожалению, удваиваются.
Если оба родителя имеют диабет 1 типа, то вероятность развития диабета у потомства составляет 1:4.
Кроме того, примерно 1 диабетик из 7 также страдает полигландулярным аутоиммунным синдромом 2 типа, при котором помимо диабета имеется заболевание щитовидной железы и плохо функционирующие надпочечники.
У данных людей вероятность развития подобного диагноза у потомства составляет 1:2.

Люди, у которых имеются родственники ( родители, брат, сестра, сын или дочь) с диабетом 1 типа подвержены развитию диабета в 10-20 раз чаще, чем население в целом. Вероятность развития диабета 1 типа составляет у них 1:100.
Если в семье имеется ребенок с диабетом 1 типа, то вероятность развития данного заболевания у его братьев и сестер к 50 годам составляет 1:10.
Если у одного из близнецов обнаружен диабет 1 типа, то вероятность развития данного заболевания у другого составляет 1:2.

Можно провести генетический тест детям, братья или сестры которых имеют диабет 1 типа. С помощью этого теста измеряются антитела к инсулину, к островковым клеткам поджелудочной железы или к
ферменту декарбоксилазе глутаминовой кислоты. Обнаружение высоких показателей говорит о том, что у ребенка имеется высокий риск развития диабета 1 типа, в следствие чего, его необходимо периодически обследовать,
чтобы не пропустить развитие диабета.

Существует множество теорий причин развития сахарного диабета 1 типа, но так и не установлен однозначный ответ на этот вопрос. Ученые до сих пор ищут ответ, почему у одних людей вероятность
развития диабета 1 типа выше, чем у других, а так же, почему вероятность развития осложнений тоже разная.

Новые публикации:

Роль наследственности

Наследственное заболевание подразумевает наличие в роду патологии одного типа (чаще первого, для второго более характерен приобретенный характер). Если среди родственников нерегулярно встречаются оба типа патологии, то наследственность здесь не играет большой роли хотя предрасположенность есть, но возникновение недуга будет зависеть от внешних факторов.

По данным медицинской статистики, достоверными можно считать следующие цифры:

1. Второй вид патологии встречается в том случае, если 2 и более родственников страдали от него в предыдущем поколении.
2. Мать с первым диабетическим типом может родить здорового ребенка, у которого риск заболеть составит 3%.
3. Если болеет отец, то фактор риска повышается до 9% (по мужской линии передача предрасположенности к болезни от отца к ребенку намного выше).
4. Когда больны оба родителя, то для ребенка риск составит 21-22%, это вероятность повышается, если мать до беременности уже имела патологию сахарного обмена или она возникла во время вынашивания плода.

Генетическая взаимосвязь СД 1 и 2 типов

Недавно были получены интересные данные о генетической связи между первым и вторым типами сахарного диабета. Li с соавторами (2001) оценили распространенность семейств с обоими типами диабета в Финляндии и изучили, у больных с типом II диабет, ассоциации между семейной историей 1 типа диабета, антителами к глютаматдекарбоксилазе(GADab), и ассоциированные с первым типом диабета генотипы HLA-DQB1. Затем, в смешанных семействах с 1 и 2 типом диабета, они изучали, влиял ли общий гаплотип HLA у членов семьи с диабетом 1 типа на проявление диабета 2 типа. Среди 695 семей, в которых было более 1 пациента со 2 типом диабета, 100 (14 %) также имели родственников с диабетом 1 типа. Пациенты со вторым типом диабета из смешанных семейств, чаще имели GAD-антитела (18 % против 8 %) и генотип DQB1*0302/X (25% против 12 %), чем пациенты из семейств с диабетом только 2 типа; однако, у них была более низкая частота генотипа DQB1*02/0302 по сравнению со взрослыми пациентами с 1 типом диабета (4 % против 27 %). В смешанных семействах инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой был хуже у больных, имеющих рисковые гаплотипы HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*02 или DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*0302, по сравнению с пациентами без таких гаплотипов. Это обстоятельство не зависело от наличия GAD-антител. Авторы заключили, что 1 и 2 типы диабета кластеризуются в одних и тех же семействах. Общий генетический фон у пациентов с диабетом 1 типа предрасполагает диабетиков 2 типа и к наличию аутоантител и, независимо от наличия антител, к сниженной секреции инсулина. Их исследования также подтверждают возможное генетическое взаимодействие между 1 типом диабета и 2 типом диабета, обусловленное локусом HLA.

Генетика сахарного диабета второго типа

 
Генетические факторы наиболее четко прослеживаются в случае диабета второго типа. Уже обнаружено около 20 генов, полиморфизмы в которых являются факторами риска возникновения диабета второго типа.
 
Генетическая предрасположенность к диабету носит семейный характер, и часто с сопутствующим ожирением. Ряд обнаруженных полиморфизмов в генах является предрасполагающим фактором риска развития сахарного диабета второго типа. Продукты этих генов (белки) являются регуляторами в обмене глюкозы. В генах закодирована структура белков, опосредовано ответственных за гомеостаз глюкозы. Часть полиморфизмов в этих генах может приводить к нарушению нормального обмена глюкозы. Например, полиморфизм в гене ADAMTS9 приводит к снижению чувствительности периферических тканей к инсулину, а повышенная экспрессия продукта гена TCF7L2 ведет к нарушению толерантности к глюкозе и опосредовано к снижению секреции инсулина. В генах KCNJ11 и KCNQ1 заключена информация о структуре белков, опосредовано участвующих в регуляции секреции инсулина. Нарушение структуры этих белков (вариант 23К гена KCNJ11) приводит к снижению выброса инсулина при повышении концентрации глюкозы.
 
В оценке возможности развития сахарного диабета определенную роль имеет место изучение полиморфизмов в системе HLA (human leucocyte antigens). Антигены гистосовместимости (HLA-комплекс) — система человека, состоящая из комплекса генов и их продуктов (белков), выполняющих различные биологические функции, и в первую очередь, обеспечивающих генетический контроль иммунного ответа и взаимодействие между собой клеток, которые реализуют этот ответ.
 
К генам HLA второго класса относятся несколько десятков генов, обнаруженных у человека. Гены HLA II класса расположены на B-лимфоцитах, активированных T-лимфоцитах, моноцитах. Эти клетки продуцируют белки с определенными свойствами, которые необходимы в регуляции распознавания чужеродных молекул.
 
При исследовании аллелей ряда генов HLA, особенно с частотой встречаемости генов HLA второго класса, обнаружилась взаимосвязь их наличия и повышенного риска возникновения таких заболеваний как сахарный диабет, аутоиммунные заболевания. Было обнаружено, что часть аллельных вариантов генов HLA II класса ассоциированы с повышенным риском развития сахарного диабета первого типа.
 
К генам HLA II класса, имеющим наибольшее клиническое значение относятся три гена — DQA1, DQB1 и DRB1.
 
DQA1, DQB1 и DRB1 — так называются гены, кодирующие белки тканевой совместимости II класса — DQ и DR. Многие больные сахарным диабетом являются носителями некоторых аллелей HLA-DR3 и HLA-DR4. Поскольку сахарный диабет является заболеванием с наследственной предрасположенностью, то изучение комбинаций этих генов является способом предварительной оценки возможности (рискв, а) развития этого заболевания.
 
Молекулярно-биологические приемы диагностики сахарного диабета постоянно совершенствуются и вводятся в клиническую практику. Все полученные данные нужно оценивать с врачом-генетиком, учитывая другие клинические и лабораторные данные.
 
 

Роль Т-лимфоцитов в патогенезе СД1

С другой стороны, полиморфизм генов системы HLA определяет селекцию Т-лимфоцитов при созревании в тимусе. При наличии определенных аллелей генов системы HLA, по-видимому, не происходит элиминации Т-лимфоцитов, которые несут на своей поверхности рецепторы к аутоантигену (-ам) β-клеток поджелудочной железы, тогда как в здоровом организме такие Т-лимфоциты уничтожаются на стадии созревания. Таким образом, при наличии предрасположенности к СД 1 типа в крови циркулирует некоторое количество аутореактивных Т-лимфоцитов, которые активируются при определённом уровне аутоантигена (-ов) в крови. При этом уровень аутоантигена (-ов) повышается до порогового значения либо в результате прямого разрушения β-клеток (хим. веществами, вирусами) либо наличием в крови вирусных агентов, чьи антигены имеют перекрестную реакцию с антигенами β-клеток поджелудочной железы.

Необходимо отметить, что в регуляции активности аутореактивных Т-лимфоцитов непосредственное участие принимают Т-регуляторные клетки (Treg), обеспечивающие таким образом поддержание гомеостаза и аутотолерантности . Т. е. Treg клетки выполняют функцию защиты организма от аутоиммунных заболеваний . Регуляторные Т-клетки (Tregs) активно участвуют в поддержании аутотолерантности, иммунного гомеостаза и противоопухолевого иммунитета. Считается, что они играют существенную роль в прогрессировании рака. Их число коррелирует с более агрессивным статусом заболевания и позволяет прогнозировать время лечения. Кроме того, нарушение регуляции функции или частоты Tregs клеток может привести к множеству аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет 1 типа.

Treg клетки представляют собой субпопуляцию Т-лимфоцитов, экспрессирующих на свой поверхности рецепторы к интерлейкину 2 (т.  е. они являются CD25+) . Однако, CD25 не являются исключительно специфическими маркером Treg клеток, поскольку его экспрессия на поверхности эффекторных Т-лимфоцитов происходит после активации . Основным маркером Т-регуляторных лимфоцитов является экспрессирующийся на поверхности клеток внутриклеточный транскрипционный фактор FoxP3, также известный как IPEX или XPID . Он является важнейшим регуляторным фактором, отвечающим за развитие и функционирование Т-регуляторных клеток. Кроме того, экзогенный IL-2 и его рецептор играют ключевую роль в выживании Treg клеток на периферии .

Также есть предположение, что аутоиммунный процесс запускается не самим разрушением β-клеток, а их регенерацией вследствие такого разрушения .

Генетика диабета второго типа

Генетические факторы наиболее четко прослеживаются в случае диабета второго типа. Уже обнаружено около 20 генов, полиморфизмы в которых являются факторами риска возникновения диабета второго типа.

Генетическая предрасположенность к диабету носит семейный характер, и часто с сопутствующим ожирением. Ряд обнаруженных полиморфизмов в генах является предрасполагающим фактором риска развития сахарного диабета второго типа. Продукты этих генов (белки) являются регуляторами в обмене глюкозы. В генах закодирована структура белков, опосредовано ответственных за гомеостаз глюкозы. Часть полиморфизмов в этих генах может приводить к нарушению нормального обмена глюкозы. Например, полиморфизм в гене ADAMTS9 приводит к снижению чувствительности периферических тканей к инсулину, а повышенная экспрессия продукта гена TCF7L2 ведет к нарушению толерантности к глюкозе и опосредовано к снижению секреции инсулина. В генах KCNJ11 и KCNQ1 заключена информация о структуре белков, опосредовано участвующих в регуляции секреции инсулина. Нарушение структуры этих белков (вариант 23К гена KCNJ11) приводит к снижению выброса инсулина при повышении концентрации глюкозы.

В оценке возможности развития сахарного диабета определенную роль имеет место изучение полиморфизмов в системе HLA (human leucocyte antigens). Антигены гистосовместимости (HLA-комплекс) — система человека, состоящая из комплекса генов и их продуктов (белков), выполняющих различные биологические функции, и в первую очередь, обеспечивающих генетический контроль иммунного ответа и взаимодействие между собой клеток, которые реализуют этот ответ.

К генам HLA второго класса относятся несколько десятков генов, обнаруженных у человека. Гены HLA II класса расположены на B-лимфоцитах, активированных T-лимфоцитах, моноцитах. Эти клетки продуцируют белки с определенными свойствами, которые необходимы в регуляции распознавания чужеродных молекул.

При исследовании аллелей ряда генов HLA, особенно с частотой встречаемости генов HLA второго класса, обнаружилась взаимосвязь их наличия и повышенного риска возникновения таких заболеваний как сахарный диабет, аутоиммунные заболевания. Было обнаружено, что часть аллельных вариантов генов HLA II класса ассоциированы с повышенным риском развития сахарного диабета первого типа.

К генам HLA II класса, имеющим наибольшее клиническое значение относятся три гена — DQA1, DQB1 и DRB1.

DQA1, DQB1 и DRB1 — так называются гены, кодирующие белки тканевой совместимости II класса — DQ и DR. Многие больные сахарным диабетом являются носителями некоторых аллелей HLA-DR3 и HLA-DR4. Поскольку сахарный диабет является заболеванием с наследственной предрасположенностью, то изучение комбинаций этих генов является способом предварительной оценки возможности (рискв, а) развития этого заболевания.

Молекулярно-биологические приемы диагностики сахарного диабета постоянно совершенствуются и вводятся в клиническую практику. Все полученные данные нужно оценивать с врачом-генетиком, учитывая другие клинические и лабораторные данные.

Михаил Голубев, д.м.н, эксперт Medaboutme

Передача заболевания

Некоторые люди также задаются вопросом, как передается сахарный диабет. Вне зависимости от его типа, единственный путь передачи этого сбоя – наследственный. То есть, им нельзя заразиться через кровь, он не передается через физический контакт больного человека со здоровым.

Однако заболеть им можно не только получив по наследству от родителей. Диабет второго типа возникает и самостоятельно. Причин для этого несколько:

1. В пожилом возрасте эффективность рецепторов снижается, и они начинают хуже связываться с инсулином;
2. Ожирение ведет к разрушению рецепторов или их повреждению, потому необходимо следить за весом;
3. Отсутствие физических нагрузок ведет к тому, что глюкоза медленно перерабатывается в энергию и накапливается в крови;
4. Вредные привычки (курение, алкоголизм) нарушают метаболизм и негативно сказываются на обмене веществ, что может стать причинами сахарного диабета;
5. Неправильное питание – злоупотребление консервантами, углеводами, жирами также может повышать вероятность заболеть.

Преимущественно наследственное заболевание сахарный диабет может быть «приобретено» и самостоятельно. Потому стоит внимательно относиться к своему здоровью и следить за образом жизни, особенно тем, кто находится в группе риска по данному недугу.

Основные факторы

Диабет – это недуг, который многие оценивают, как наследственный. Действительно, человеку может передаваться патология в развитии и работе поджелудочной железы, а также другие проблемы

Но все это является лишь одним из целой категории факторов, на которые настоятельно рекомендуется обратить самое пристальное внимание. Говоря об этом, следует отметить гиподинамию и наличие лишнего веса

Дело в том, что не менее 85% диабетиков при втором типе заболевания сталкиваются с ожирением. Также примечательно, что жировые отложения в области живота усугубляют процесс обработки инсулина, что, в свою очередь, тоже сказывается на образовании недуга.

Кроме этого, чем более значительным является вес тела, тем более высокими являются показатели резистентности к инсулину. Все это естественным образом влияет на увеличение в крови показателей сахара. Таким образом, малоподвижный образ жизни и лишний вес – одни из факторов, провоцирующих возникновение представленного заболевания.

Говоря о предрасположенности к сахарному диабету, нельзя не обратить внимания на такой фактор, как употребление вредной пищи. Имеются ввиду жирные и сладкие наименования, которые человек ест периодически, а также употребление газировки, большого количества жареной пищи.

Мнение эксперта
Гусева Юлия Александрова
Специализированный врач-эндокринолог

Задай вопрос

Все это следует воспринимать, как факторы, увеличивающие вероятность развития заболевания.

Также следует помнить о том, что соусы, майонезы и другие продукты являются ничуть не менее вредными для организма человека. При этом, помимо вероятности развития сахарного диабета, подобный рацион влияет на образование сердечных и сосудистых заболеваний. Для того, чтобы избежать подобного, настоятельно рекомендуется употреблять полезную пищу меньшими порциями, делать это не менее четырех и не более шести раз в день.

Следующим фактором, на который настоятельно рекомендуется обратить внимание, следует считать наличие диабета у родственников. В связи с этим хотелось бы отметить, что:

• если у кого-либо из родственников, а именно у матери или отца, брата, сестры идентифицирован диабет 2 типа, вероятность столкновения с заболеванием в значительной степени увеличивается;
• заболевание действительно является наследственным. Однако уровень риска может быть снижен, но для того, чтобы этого добиться, потребуется заниматься подобной профилактикой на протяжении всей жизни;
• при условии поддержания нормального веса, соблюдении здорового рациона можно будет говорить о сведении предрасположенности к минимальным показателям.

Не менее значимым фактором специалисты называют наличие определенных патологий, которые характерны исключительно представительницам женского пола

Говоря об этом, обращают внимание на такие состояния, как синдром поликистоза яичников – это нарушение гормонального фона, приводящее к сбою в рамках менструального цикла. В данном перечне находятся такие матери, которые родили детей весом более четырех килограмм

Далее следует обратить внимание на таких представительниц женского пола, у которых был идентифицирован так называемый диабет беременных – гестационный. У них вероятность того, что в будущем разовьется недуг второго типа, является в семь раз более высокой.

Vizox — натуральное средство на основе нативных экстрактов растений. Подробнее

Однако необходимо помнить о том, что как и в остальных ситуациях предрасположенности, человек всегда имеет возможность уменьшить подобную вероятность. Сделать это можно исключительно за счет оптимальной физической активности и соблюдения диетического питания.